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Il razionale del lavoro è questo: risvegliare le cellule dormienti che albergano l'HIV in presenza di terapia antiretrovirale e poi ucciderle con il loro fardello (il virus integrato). Lo scopo è l'eliminazione delle riserve e quindi l'eradicazione.

I test sono stati fatti in vitro, utilizzando colture cellulari infette e non infette e diverse molecole a concentrazioni crescenti.

Nel 2004 alcuni Autori (Demonté D et al) avevano proposto una sola classe di farmaci, ma la loro tossicità era elevata, quindi la novità che introduce Savarino et al. è di utilizzarne due tipi: uno in grado di provocare il risveglio delle cellule quiescenti con una inibizione enzimatica, il secondo dotato di una tossicità selettiva per le cellule così risvegliate.

Sono state riscontrate tossicità rilevanti nelle colture infette e tollerabili in quelle non infette, quindi questo approccio sembra essere teoricamente possibile e meritevole di ulteriori sviluppi e prefezionamenti.

Limiti dello studio.

1) Gli stessi Autori sostengono che "la finestra terapeutica ha ancora bisogno di essere aumentata" (un eufemismo per dire che le concentrazioni proposte sono vicine ad una tossicità eccessiva).

2) Inoltre dicono che "non tutte le cellule con un provirus quiescente risponde al trattamento" ... "solo una frazione della popolazione cellulare viene attivata in risposta ad un segnale globale". L'eradicazione non è così facile, quindi. Gli Autori aggiungono che "persino una parziale risposta (e.g. una riduzione delle cellule latenti infette) sarebbe un indicatore di valore della validità di questo approccio".

3) Le prove di tossicità sono state effettuate in vitro con alcune linee cellulari. Nel vivo, composto da una variegata qualità di tipi cellulari, potrebbero esserci tossicità che questo studio non è in grado di chiarire o prevedere.

4) Non sono ancora state effettuate prove di tollerabilità su modelli animali (però - forse ho capito male - sulle persone sì: "MS275 e BSO hanno superato trial clinici di classe I per la tollerabilità sugli umani").

Alcune osservazioni mie (da un punto di vista NON dissidente!):

1) Le basi teoriche di partenza sono molto interessanti: il dott. Savarino parte dalla osservazione che le colture cellulari infette (ed i sieropositivi) presentano una ridotta riserva di glutatione ridotto. ("E' ben conosciuto che l'HIV induce uno stato pro-ossidante che a sua volta aumenta il livello della trascrizione dell'HIV. Ci sono  probabilmente molti meccanismi dietro lo stress ossidativo, ...". Ancora: "Lo stato pro-ossidante indotto dall'HIV è in parte mediato da diminuiti livelli di glutatione ridotto". "La deplezione di glutatione ridotto è stato legato all'attivazione della replicazione virale, mentre la somministrazione di questo cofattore porta ad effetti antiretrovirali").

Per inciso notiamo una convergenza tra queste e le osservazioni di alcuni dissidenti (Eleopulos in primis): secondo loro l'epifenomeno chiamato HIV è legato allo stress ossidativo cellulare e per questo propongono terapie in grado di correggerlo con micronutrienti ed il glutatione ridotto, appunto. La proposta del dr. Savarino invece è quella di aumentare lo stress ossidativo per andare nella direzione opposta: il killeraggio.

2) E' arduo immaginare farmaci che sappiano individuare cellule infette dall'HIV distinguendole da quelle non infette: infatti non hanno caratteristiche distinguibili per questi inibitori enzimatici, in molti sieropositivi poi lo stress ossidativo è dell'intero organismo, non di 1 cellula su mille.

3) Non so se ridurre il numero di cellule dormienti infettate possa essere un risultato apprezzabile, nel senso che non credo si possa misurare facilmente. Infatti nei sieropositivi e in malati di AIDS il loro numero è già basso rispetto ai soli linfociti (senza mettere al denominatore tutte le altre cellule), meno di 1:1000, 1:10.000 (Hellerstein M K, et al. Subpopulations of long-lived and short-lived T cells in advanced HIV-1 infection. J. Clin. Invest. 2003: 112:956-966. Rosenberg YJ et al. HIV-induced decline in blood CD4/CD8 ratios: viral killing or altered lymphocyte trafficking? Immunol Today 1998; 19:10-7).

4) La tossicità sulle colture cellulari è stata testata senza aggiungere farmaci antiretrovirali (che inducono anch'essi stress ossidativo). Questa mi pare una carenza dello studio in quanto gli Autori ne hanno espressamente previsto l'uso concomitante per lo shock and kill e quindi ulteriore tossicità deve essere considerata ("... attivazione dell'HIV dalla quiescenza - i.e. la fase shock -, in presenza dell'ART per bloccare la diffusione dell'HIV").

Non sappiamo perciò assolutamente nulla su quale sarebbe la tossicità combinata in vitro.

Ff20090829